Die Geburtshilfe

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Publiziert am: 13.02.2024

Fetale Programmierung

Verfasst von: E. Schleußner

Einflüsse während der Prä- und Perinatalperiode spielen neben der genetischen Disposition und verschiedenen Lebensstilfaktoren eine entscheidende Rolle für Gesundheit und Krankheit im Verlauf des späteren Lebens. Ein als „Fetale Programmierung“ bezeichneter Prozess während besonders „kritischer“ Entwicklungsphasen (pränatal/neonatal) ist Ausdruck einer Adaptation an unphysiologische Umwelteinflüsse (wie intrauterine Mangel- oder Überversorgung und fetale Stressaktivierung). Diese führt zu einer „Fehlprogrammierung“ von Organfunktionen und Stoffwechselregulationen, auf deren Basis sich im Erwachsenenalter chronische Krankheiten wie Adipositas, Diabetes mellitus, kardiovaskuläre und mentale Erkrankungen, aber auch Krebs entwickeln können. Durch eine Vielzahl von epidemiologischen Studien belegt, konnten tierexperimentell und in klinischen Studien die Mechanismen der perinatalen Programmierungsprozesse auf epigenetischer, molekularer, zellulärer und funktionell-regulatorischer Ebene erkannt werden. Die Verantwortung des Geburtsmediziners erstreckt sich damit weit über die Schwangerschaft und die Geburt hinaus. Mit der Entwicklung präventionsorientierter Konzepte kann bereits während der Schwangerschaft ein wesentlicher Beitrag zur Primärprävention einer Reihe von Erkrankungen im späteren Leben des Kindes geleistet werden.

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Einleitung
Mechanismen der fetalen Programmierung
In-vitro-Fertilisation und fetale Programmierung
Perinatale Effekte auf das Karzinomrisiko
Fetale Hirnentwicklung und Programmierung von zerebralen Funktionsstörungen
Bedeutung für die klinische Praxis

Überblick

Einflüsse während der Prä- und Perinatalperiode spielen neben der genetischen Disposition und verschiedenen Lebensstilfaktoren eine entscheidende Rolle für Gesundheit und Krankheit im Verlauf des späteren Lebens. Ein als „Fetale Programmierung“ bezeichneter Prozess während besonders „kritischer“ Entwicklungsphasen (pränatal/neonatal) ist Ausdruck einer Adaptation an unphysiologische Umwelteinflüsse (wie intrauterine Mangel- oder Überversorgung und fetale Stressaktivierung). Diese führt zu einer „Fehlprogrammierung“ von Organfunktionen und Stoffwechselregulationen, auf deren Basis sich im Erwachsenenalter chronische Krankheiten wie Adipositas, Diabetes mellitus, kardiovaskuläre und mentale Erkrankungen, aber auch Krebs entwickeln können. Mit der Entwicklung präventionsorientierter Konzepte kann bereits während der Schwangerschaft ein Beitrag zur Primärprävention einer Reihe von Erkrankungen im späteren Leben des Kindes geleistet werden. In dem populärwissenschaftlichen Konzept der „Ersten 1000 Tage des Lebens“ werden diese evolutionsmedizinischen Erkenntnisse fokussiert und der Geburtsmedizin weit über die Schwangerschaft hinausreichende Verantwortung zugewiesen.

Einleitung

Eine Vielzahl epidemiologischer, tierexperimenteller und klinischer Befunde weisen darauf hin, dass Einflüsse während der Prä- und Perinatalperiode neben der genetischen Disposition und verschiedenen Umweltfaktoren für Gesundheit und Krankheit im Verlauf des späteren Lebens entscheidend sein können. Sie bilden die Basis für ein wachsendes Verständnis einer epigenetischen Plastizität der phänotypischen Entwicklung, die die Fähigkeit von Organismen beschreibt, sich insbesondere in den frühen Lebensabschnitten an unterschiedliche Umweltbedingungen durch verschiedene individuelle Entwicklungswege anzupassen (Nathanielsz 2022). Die im letzten Jahrzehnt entstandene neue entwicklungsmedizinische Fachrichtung wird als Fetale Programmierung („fetal programming“) oder in umfassenderen Sinne „developmental origins of health and disease“ (DOHAS) bezeichnet.

Anfang der 1970er-Jahre wurde durch Günter Dörner am Institut für Experimentelle Endokrinologie der Berliner Charité der Begriff „perinatale Programmierung“ zur Charakterisierung dauerhafter, deletärer Langzeiteffekte eines fetalen Kontakts mit einem gestörten intrauterinen Milieu geprägt (Dörner 1974). Weite Akzeptanz fand das Konzept der fetalen Programmierung, nachdem Ende der 1980er-Jahre David Barker und Mitarbeiter an über 15.000 Männern und Frauen in England nachweisen konnten, dass Männer, die ein geringes Geburtsgewicht aufwiesen, ein bis zu 50 % höheres Risiko für einen koronaren Herztod hatten als normalgewichtig Geborene (Barker et al. 1989). Diese Autoren entwickelten im Weiteren die „thrifty phenotype hypothesis“, in der davon ausgegangen wird, dass neben einer unmittelbar notwendigen Anpassung an eine intrauterine Mangelversorgung eine langfristige „präventive“ adaptive Veränderung des Phänotyps zu einem evolutionären Überlebensvorteil der so programmierten Nachkommen bei postnatal ungünstigen Lebensbedingungen führt (Hales und Barker 2001). Weichen jedoch die Lebens- und Ernährungsbedingungen im späteren Leben von dieser „Voreinstellung“ ab, stellen sie die Ursache von Krankheiten dar („miss match theory“) (Low et al. 2023).

Fetale Programmierung bezeichnet einen Prozess, bei dem während besonders „kritischer“ Entwicklungsphasen (pränatal/neonatal) durch Einwirkung von Faktoren wie nutritive Versorgung und Hormonen die künftige Funktionsweise von Organen bzw. Organsystemen dauerhaft festgelegt wird. Dabei führt die Adaptation an unphysiologische Umwelteinflüsse (wie intrauterine Mangelversorgung, prä- oder auch neonatale Überversorgung oder fetale Stressaktivierung) zu einer „Fehlprogrammierung“, auf deren Basis sich im späteren Leben chronische Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus, kardiovaskuläre und mentale Erkrankungen entwickeln können (Plagemann 2016; Poston et al. 2023).

Mechanismen der fetalen Programmierung

Beim Menschen wie bei allen Säugetieren werden Informationen zu den mütterlichen Lebensbedingungen (Ernährungsstatus, endokrine oder metabolische Erkrankungen, chronische Stressbelastung u. a. m.) indirekt über die Plazenta an das Ungeborene bzw. postnatal durch die Muttermilch an das Neugeborene vermittelt. Deshalb spielt die plazentare Physiologie und Pathologie auch eine entscheidende Rolle bei der Ausprägung eines unphysiologischen intrauterinen Milieus. Eine Ausnahme stellt die Embryokultur bei IVF dar, bei der die Kulturbedingungen direkt auf die embryonale Entwicklung einwirken.

Unabhängig von den maternalen Lebensbedingungen entsteht durch eine Plazentainsuffizienz eine fetale Mangelsituation, die gleichzeitig eine fetale Stressaktivierung darstellt, die zu einer erhöhten endogenen Glukokortikoidexposition führt. Dazu kommt eine verstärkte exogene transplazentare Belastung aufgrund der verminderten Inaktivierung des mütterlichen Kortisols durch die geringere Enzymaktivität der plazentaren 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD-2) bei Plazentainsuffizienz (Braun et al. 2013).

Doch nicht nur Mangel-, sondern auch eine nutritive Überversorgung, z. B. bei nicht behandeltem Gestationsdiabetes, führt zu einer Fehlprogrammierung der fetalen Stoffwechselregulation mit lebenslangen Folgen (Dodd et al. 2023).

Diese unphysiologischen Einflüsse können über unterschiedliche Wege die fetale Entwicklung beeinflussen (Goodfrey et al. 2011; Tab. 1).

Tab. 1

Prinzipielle Mechanismen perinataler Programmierung

	Mechanismen perinataler Programmierung
Gen	Epigenetische Einflüsse auf die Genexpression (DNA-Methylierung/Histon-Deacetylierung, Transkriptionsfaktoren, microRNA)
Zelle	Veränderte Mitochondrienfunktion, Einfluss auf Rezeptor- und Synapsenbildung
Organ	Variation in Organstruktur, -vaskularisation und -innervation
Regulationsachse	Fehleinstellung von Kontrollsystemen der Homöostase und endokrinen Funktionskreisen

Fetale Wachstumsrestriktion und Glukosemetabolismus

Am Beispiel des Einflusses einer fetalen Wachstumsrestriktion (FGR) auf die Pankreasentwicklung können diese Mechanismen illustriert werden (Thornburg et al. 2023, Abb. 1). Sowohl die Zahl als auch die Größe des sich entwickelnden Inselzellapparates sind bei perinataler Mangelernährung reduziert. Es vermindert sich aber auch die Vaskularisation des Organs und dessen Reaktivität auf Stimuli durch Glukose oder Aminosäuren. Funktionell resultiert eine verminderte Insulinproduktion, für die bereits eine postnatal normale Versorgung eine „Überernährung“ mit einem sog. „catch-up“ oder Aufholwachstum darstellt. Das kann zur dauerhaften Fehlorganisation hypothalamischer Regelsysteme führen, die für die Steuerung von Nahrungsaufnahme, Stoffwechsel und Körpergewicht verantwortlich sind und mit einer Disposition für Übergewicht, Diabetes mellitus und metabolischem Syndrom einhergehen (Donato 2023).

Umfassende epidemiologische Metaanalysen belegen ein erhöhtes Diabetesrisiko im späteren Leben bei niedrigem Geburtsgewicht (Eriksson 2019), nicht jedoch für eine spätere Adipositas (Elmrayed et al. 2023)

Perinatale Überernährung, Makrosomie und Gestationsdiabetes

Insulin nimmt nicht nur in der Regulation des Glukosestoffwechsels eine zentrale Rolle ein, sondern auch bei der perinatalen Organisation bzw. „Prägung“ der lebenslangen Stoffwechselregulation. Nach dem von Plagemann entwickelten Konzept wird während kritischer Entwicklungsphasen in den für die Stoffwechselregulation verantwortlichen Kerngebieten des Hypothalamus durch den fetalen Insulinspiegel selbst ein „programmierter Sollwert“ kodeterminiert, der dann die Aktivierung der Insulinsekretion auf einen Stimulus im Kindes- und Erwachsenenalter bestimmt, sodass diese bei perinataler „Fehlprogrammierung“ zu hoch oder zu niedrig ausfallen kann. So spielt ein fetaler Hyperinsulinismus als Folge einer maternalen Glukosetoleranzstörung eine entscheidende Rolle bei der Entstehung einer späteren Adipositas- und Diabetesdisposition (Plagemann 2016; Hughes et al. 2021).

Studienbox

Die HAPO-Studie, in der bei 19.389 Schwangeren ein Glukosetoleranztest in der Schwangerschaftsmitte, die Messung von C-Peptid im Nabelschnurblut (einem indirekten Marker des Insulinspiegels) und die neonatale Anthropometrie durchgeführt wurden, zeigt einen hochsignifikanten linearen Zusammenhang von maternaler Hyperglykämie, fetaler Hyperinsulinämie, Makrosomie bei der Geburt und neonataler Adipositas (HAPO study group 2009). Eine Metaanalyse von 14 Studien mit 132.180 Teilnehmern wies eine Risikoerhöhung für Typ-2-Diabetes im späteren Leben um 36 % (RR 1,36; 95 % CI 1,07–1,73) nach, wenn das Geburtsgewicht > 4000 g betrug (Harder et al. 2007).

Damit weisen sowohl Kinder mit niedrigem als auch solche mit hohem Geburtsgewicht ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes auf. Der Zusammenhang zwischen Geburtsgewicht und diabetischer Stoffwechselstörung verläuft also u-förmig (Harder et al. 2007; Abb. 2).

Bereits vor über 25 Jahren wurde die Bedeutung der fetalen Insulinspiegel für die späteren Risiken in einer Studie bei diabetischen Schwangeren direkt nachgewiesen, bei der die Fruchtwasserinsulinspiegel im 3. Trimenon mittels Amniozentese bestimmt wurden. Erhöhte Fruchtwasserinsulinspiegel als Ausdruck eines fetalen Hyperinsulinismus gingen mit einer 3,6-fach höheren Diabetesprävalenz und Adipositas im Alter von 14–17 Jahren einher, während Kinder von diabetischen Müttern, die aber normale fetale Insulinspiegel hatten, nur eine Häufigkeit von gestörter Glukosetoleranz auf dem Niveau der Kontrollgruppe aufwiesen (Silverman et al. 1998; Abb. 3).

Die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen konnten in einer funktionellen Dysbalance zwischen den zentralnervösen hypothalamischen Regelzentren gefunden werden, die maßgeblich die Nahrungsaufnahme, das Hunger- und Sättigungsgefühl, Körpergewicht und Insulinsekretion regulieren (Plagemann 2016). Durch eine perinatale Überernährung werden epigenetischen Veränderungen im Adipozyten (Moreno-Mendez et al. 2020) wie in für die Homöostase und den Energiemetabolismus verantwortlichen Genen induziert (Zhu et al. 2023). Eine fetale Makrosomie ist auch mit einem erhöhten Risiko verbunden, an einem Typ-1-Diabetes zu erkranken. Eine Metaanalyse zeigte, dass pro 1000 g mehr Geburtsgewicht das Risiko um 7 % stieg (Harder et al. 2009). Als Ursache dafür wird die permanente Überstimulierung der pankreatischen β-Zellen angesehen, die auch eine erhöhte Autoimmunreaktivität gegen diese Zellen auslösen soll („accelerator hypothesis“; Dodd et al. 2023).

Fetale Programmierung kardiovaskulärer Erkrankungen

Seit den ersten Untersuchungen von Barker zu einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität hat eine Vielzahl von Studien eine Assoziation von niedrigem Geburtsgewicht mit höherem systolischen Blutdruck im späteren Leben bestätigt (Übersicht bei South und Allen 2022).

Eine Metaanalyse von 20 skandinavischen Studien mit Originaldaten von 197.954 Teilnehmern zeigt für Männer eine inverse Korrelation, während sich bei Frauen eine u-förmige Abhängigkeit zeigte, höhere systolische Blutdruckwerte fanden sich also bei niedrigem (< 4 kg) und höherem (> 4 kg) Geburtsgewicht (Abb. 4). Neben dem Geburtsgewicht kommt auch hier dem Catch-up-Wachstum im 1. Lebensjahr eine mindestens gleichgroße Bedeutung für den Blutdruck im späteren Leben zu (Kark et al. 2009).

Es wurde eine Reihe von pathophysiologischen Mechanismen für das epidemiologisch nachgewiesene Risiko einer arteriellen Hypertonie und einer daraus folgenden erhöhten kardiovaskulären Mortalität identifiziert (Abb. 5):

Nephronenzahl

Brenner formulierte bereits 1988 das Konzept, dass eine verminderte Nephronenzahl mit einer Hypertonie assoziiert ist (Brenner-Hypothese), was später durch den Nachweis einer inversen Beziehung von Blutdruck und Anzahl der histologisch nachweisbaren Glomeruli bestätigt wurde (Luyckx et al. 2013).

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Das RAAS-System ist ein wichtiger endokriner Regulator des Blutdrucks und der Flüssigkeitsbilanz, das bei FGR primär unterdrückt wird, um dann im späteren Leben überempfindlich zu reagieren (Dötsch et al. 2016). Dies könnte für die bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht beobachteten gestörten Salzsensitivität, erhöhten Aldosteronaktivität und letztlich verstärkten Aktivierung des RAAS-Systems verantwortlich sein (Alexander et al. 2023).

11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11βHSD)-Aktivität

Durch das sowohl in der Niere als auch der Plazenta synthetisierte Enzym 11βHSD wird das aktive Kortisol in inaktives Kortison konvertiert. Das bewahrt zum einen die Mineralokortikoidrezeptoren in der Niere vor einer Überaktivierung und schützt zum anderen den Fetus insgesamt durch die plazentare 11β-HSD2-Aktivität vor dem Einfluss der mütterlichen Kortisolspiegel bei Stressreaktionen. Bei FGR und Plazentainsuffizienz ist die Enzymaktivität in beiden Systemen reduziert (Sekl und Meaney 2004). Möglicherweise beruhen die durch die verstärkte fetale Glukokortikoid-Exposition hervorgerufenen Effekte auf einem fetal und früh-postnatal induzierten oxidativen Stress, der die Bioaktivität des NO-Systems reduziert (Giussani et al. 2023).

Vaskuläre Strukturveränderung

Bereits bei Neugeborene mit einer intrauterinen Wachstumsrestriktion findet sich eine signifikant höhere Intima-media-Dicke der abdominalen Aorta – ein sensitiver Marker des Arterioskleroserisikos – als bei normotrophen Neugeborenen (Skilton et al. 2005). Als Folgen der intrauterinen Veränderungen werden beschrieben: eine Rarifizierung von Kardiomyozyten bei gleichzeitiger Zunahme myokardialer Matrix, eine inadäquate koronare Mikrovaskularisation und veränderte Strukturen der Gefäßwände, Myokardwanddicke und Klappensteifigkeit (Thornburg et al. 2023)

Gestörte Endothelfunktion

Neben den morphologischen Veränderungen nach FGR wurden eine endotheliale Funktionsstörung mit gestörter NO-abhängiger und NO-unabhängiger Vasorelaxation und eine reduzierte Expression und Aktivität der endothelialen NO-Synthase (eNOS) nachgewiesen (Überblick bei Giussani et al. 2023). Entsprechend dem Konzept der frühen „vorzeitigen“ vaskulären Alterung können durch non-invasive Screeningmethoden, wie flow-mediated dilatation (FMD) oder arterielle Steifigkeit, bereits in der Kindheit subklinische Störungen der Gefäßgesundheit entdeckt und präventive Maßnahmen ergriffen werden (Hanssen 2022).

Autonomes Nervensystem und Stressreaktivität

Bei FGR und Plazentainsuffizienz treten eine fetale Tachykardie und eine verminderte Herzfrequenzvariabilität (HRV) auf, beides Zeichen für eine Aktivierung des kardiovaskulären sympathischen Nervensystems, die als wichtige Faktoren in der Pathogenese der essenziellen Hypertonie gelten (Schmidt et al. 2018). Sowohl die tierexperimentellen als auch humane Daten lassen eine deutliche Geschlechtsabhängigkeit der Beziehung von niedrigem Geburtsgewicht und Stressreaktivität vermuten, wobei Männer eher eine Aktivierung der adrenergen Stressachse zeigen, während Frauen vorwiegend mit einer verstärkten Sympathikusaktivierung reagieren (Schwab und Rakers 2023).

Perinatale Effekte auf reproduktive Funktionen

Gonadale Reifung und Pubertät

Die Initiierung der Pubertät erfolgt durch das komplexe Zusammenspiel zwischen genetischen, epigenetischen, metabolischen, endokrinen und neuronalen Faktoren. Die pulsatile Ausschüttung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) wird vom hypothalamischen Neuropeptid Kisspeptin (KISS1) stimuliert, aktiviert so die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden (HHG)-Achse und markiert den physiologischen Startpunkt der Pubertät (Heger und Reschke 2023). Die gonadale Funktion kann durch Effekte auf die embryonale und fetale Gonadenentwicklung wie auch auf die neuroendokrinologische Regulation der HHG-Achse beeinflusst werden. Bereits während der Fetal- und frühen Neonatalperiode ist dieses Regulationssystem aktiv, wird aber in der Kindheit unterdrückt und erst mit Beginn der pubertären Reifung wieder aktiviert. Eine Reihe epidemiologischer Studien weisen einen Zusammenhang von niedrigem Geburtsgewicht und einer Vorverlegung des mittleren Menarchealters und des Pubertätseintritts nach (Übersicht bei Calcaterra et al. 2021).

Studienbox

Ein niedriges Geburtsgewicht wirkt sich insbesondere auf den Anteil der Mädchen aus, die einen sehr frühen Pubertätseintritt vor dem 9,5. Lebensjahr aufwiesen (20 % der wachstumsrestringiert im Vergleich zu nur 3 % der normotroph geborenen Mädchen), während sich die Prävalenz einer verzögerten Pubertät nach dem 13. Lebensjahr von 19 % auf 4 % verringerte (Lazar et al. 2003). Ein niedriges Geburtsgewicht von Knaben ist ebenfalls mit einer früheren Pubertät, höheren FSH-Spiegeln und geringerem testikulärem Volumen während der Adoleszenz sowie Subfertilität im Erwachsenenalter verbunden (Cicognani et al. 2002).

Funktionell zeigt sich bereits im Säuglingsalter eine verminderte Granulosazellreserve, gekennzeichnet durch erhöhte FSH-Spiegel bei normalen Inhibin-B-Konzentrationen, sodass bereits in dieser frühen Kindheitsphase bleibende Einflüsse auf die reproduktive Regulation zu erkennen sind. Trotz einer früheren Menarche und der persistierenden Hypergonadotropinämie bleibt jedoch die Größe von Uterus und Ovarien während der Adoleszenz von SGA geborenen Mädchen signifikant hinter der von AGA-Mädchen zurück (Ibanez et al. 2011), was für eine verringerte ovarielle Sensitivität auf die Gonadotropinstimulation spricht. Die Ovulationsrate in den ersten Jahren nach der Pubertät war signifikant niedriger, und etwa 40 % der 15-Jährigen wiesen noch ausschließlich anovulatorische Zyklen auf. Für das ovarielle Volumen und die Uterusgröße fand sich keine signifikante Größenzunahme mehr, sodass die verminderte Ovargröße bei den SGA-Mädchen bis in das reproduktive Alter hinein persistierte (Ibanez et al. 2011; Abb. 6).

Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) und Hyperandrogenämie

Aus tierexperimentellen Studien ist lange bekannt, dass durch eine pränatale Androgenexposition die hypothalamisch-hypophysäre Gonadotropinsekretion programmiert und der typische Phänotyp eines PCOS wie vergrößerte polyzystische Ovarien, Zyklusstörungen und Anovulation und eine Hyperandrogenämie hervorgerufen werden (Padmanabhan und Veiga-Lopez 2011). Beispiel für einen Androgenexzess in utero beim Menschen ist das adrenogenitale Syndrom (AGS), das bei einem nur heterozygoten 21-Hydroxylasemangel keine Virilisierung hervorruft, aber Ursache für das lange bekannte „late-onset AGS“ ist. Trotz Normalisierung der adrenergen Funktion nach der Geburt manifestiert sich während und nach der Pubertät ein PCOS mit Anovulation, ovarieller Hyperandrogenämie, hohen LH-Spiegeln und Insulinresistenz (Barnes et al. 1994). Dies deutet auf den Zusammenhang zwischen aktueller Insulinresistenz als PCOS-Ursache und perinataler metabolischer Fehlprogrammierung hin.

Studienbox

In einer schwedischen nationalen Registerstudie wurde eine transgenerationale Weitergabe eines erhöhten PCOS-Risikos an Töchter von Frauen mit PCOS nachgewiesen. Von 29.736 Töchtern waren 2275 (7,7 %) von Müttern mit bekanntem PCOS geboren worden, die im späteren Leben fünffach häufiger selbst ein PCOS entwickelten (3,4 % vs. 0,6 %; HR 5,12 95 % CI 3,17–8,26). Außerdem fand sich häufiger eine Hyperandrogenämie, Hirsuitismus, Zyklusstörungen und höhere AMH-Spiegel (Risal et al. 2019)

Insbesondere bei wachstumsrestringiert geborenen Mädchen mit einem vermehrten Aufholwachstum in der frühen Kindheit fand sich die Sequenz von vorverlagerter Adrenarche, Hyperinsulinämie, Hyperleptinämie, niedrigem SHBG und IGFBP-1 und letztlich Hyperandrogenämie nach der Pubertät (Ibanez et al. 2011; Abb. 7).

Fetale Programmierung von Schwangerschaftskomplikationen

Da eine Schwangerschaft als ein physiologischer „Stresstest“ für die maternale Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechselregulation und das vaskuläre System angesehen werden kann, werden Frauen mit niedrigem Geburtsgewicht und dadurch erhöhtem Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen im späteren Leben bereits frühzeitig durch Schwangerschaftsprobleme wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie erkennbar (Crusell et al. 2017; Schlembach und Lang 2008). Doch nicht nur untergewichtig Geborene, sondern auch Frauen mit einem Geburtsgewicht > 4500 g wiesen ein erhöhtes Risiko für eine Schwangerschaftshypertonie auf (OR 1,6; 95 % CI 1,1–2,4; Innes et al. 2003). Auch dabei scheint insbesondere die postnatale Gewichtsentwicklung von Bedeutung zu sein, da bei schlanken Frauen mit niedrigem Geburtsgewicht kein erhöhtes Risiko, bei später übergewichtigen Frauen jedoch ein fast 24-fach erhöhtes Präeklampsierisiko berichtet wird (Dempsey et al. 2003). Das Risiko für einen Gestationsdiabetes wird verdoppelt, sowohl durch ein niedriges als auch ein sehr hohes Geburtsgewicht der Frauen, weist also eine charakteristische u-Form auf (Claesson et al. 2007).

In-vitro-Fertilisation und fetale Programmierung

Die perikonzeptionelle und -implantatorische Phase ist eine der für exogene Einflüsse sensitivsten Perioden der Entwicklung.

Unmittelbar nach der Verschmelzung der Keimzellen kommt es zu einer epigenetischen Re-Programmierung als Schlüssel für die Regulation der Keimzellentwicklung und das Imprinting (Jazwiec und Sloboda 2023) Durch tierexperimentelle Untersuchungen ist gut belegt, dass maternale Unterernährung allein zum Konzeptionszeitpunkt irreversible kardiovaskuläre und metabolische Veränderungen beim Nachwuchs hervorruft (Edwards und McMillen 2002). Eine Vielzahl von Studien belegen, dass auch beim Menschen Kinder aus IVF-Schwangerschaften morphologische und funktionelle kardiovaskuläre Veränderungen, wie verrundete Herzform, vergrößerte Vorhöfe und gestörte Myokardrelaxation, bereits in utero aufweisen, die nach der Geburt persistierten (Valenzuela-Alcaraz et al. 2019).

Diese Effekte traten unabhängig von der maternalen Subfertilität wie auch vom Geburtsgewicht, Einflüssen während der Kindheit, dem aktuellen Körpergewicht oder Charakteristika der Eltern auf. Im Unterschied zu wachstumsgestörten Kindern fanden sich bei diesen Jugendlichen keine Hinweise für neuromotorische oder kognitive Einschränkungen (Boutet et al. 2023). Als mögliche Ursache der kardiovaskulär-metabolischen Veränderungen werden epigenetische Mechanismen einer gestörten Methylierung und Expression des IGF-2-Rezeptorgens während der IVF-Prozedur vermutet (Hajj und Haaf 2013). Solche Imprinting-Störungen könnten auch die wesentlich höhere Rate an sehr seltenen Erkrankungen wie Beckwith-Wiedemann- und Angelmann-Syndrom bei Kindern aus IVF-Schwangerschaften erklären (Kopca und Tulay 2021).

Perinatale Effekte auf das Karzinomrisiko

Schon 1971 wurde bekannt, dass Frauen, die intrauterin dem synthetischen Östrogen Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, viel häufiger Klarzellkarzinome an Vagina und Zervix entwickelten (Herbst et al. 1971). Epidemiologisch gut belegt ist der positive Zusammenhang von Geburtsgewicht und Krebsinzidenz in der Kindheit (Leukämie, Neuroblastom) und im späteren Leben (Hoden-, Prostata- und Kolonkarzinom) (Chen et al. 2023).

In einer Dose-response-Metaanalyse aus 46 Studien wurde für 6 Krebssarten eine signifikante Assoziation mit dem Geburtsgewicht gefunden: Ovarial-Ca RR: 1,21, 95 % CI 1,01–1,44; Mama-Ca RR: 1,12, 95 % CI 1,08–1,16; Kolorektal-Ca RR: 1,20, 95 % CI 1,01–1,43; Endometrium-Ca RR: 0,85, 95 % CI 0,78–0,93; Prostata-Ca RR: 1,27, 95 % CI 1,01–1,61 und Hoden-Ca RR: 1,21, 95 % CI 1,03–1,43. Während für das Mama-Ca bei steigendem Geburtsgewicht eine kontinuierlich steigende Korrelationskurve nachzuweisen war, zeigte sich beim Hoden-Ca eine u-förmige Assoziation.

Es wird vermutet, dass die Mechanismen durch intrauterine Effekte einer maternalen Adipositas und von Wachstumsfaktoren wie IGF-I und Östrogenen vermittelt werden und so direkt oder indirekt über eine spätere Adipositas als karzinogener Risikofaktor wirken (Stacy et al. 2019).

Fetale Hirnentwicklung und Programmierung von zerebralen Funktionsstörungen

Das fetale Gehirn ist aufgrund seiner Plastizität und Sensitivität gegenüber Umwelteinflüssen empfindlich. Gleiches gilt im Hinblick auf exogene Faktoren aufgrund seiner langsamen Entwicklung und des hohen Energiebedarfs.

Besondere Bedeutung für die Hirnentwicklung haben maternaler und fetaler Stress, pränatale Infektionen, exogene Noxen wie Alkohol, Nikotin und Drogen und ein mangelndes Nährstoffangebot bei mütterlicher Mangelernährung oder einer Plazentainsuffizienz (Schwab und Rakers 2023). Aber auch eine fetale Makrosomie und perinatale Überernährung, z. B. bei maternalem Diabetes mellitus, stellen einen nicht physiologischen intrauterinen Umwelteinfluss dar, der zu mentalen Entwicklungsstörungen führen kann (Schlotz und Phillips 2009; Abb. 8).

Prinzipiell können 2 wesentliche Mechanismen für die Beeinflussung der späteren Hirnfunktion durch pränatalen Stress und Fehlernährung unterschieden werden, die eng miteinander verflochten sind und hauptsächlich durch Kortisol und Wachstumshormone vermittelt werden:

die Modulierung der Entwicklung des neuronalen Netzwerkes und
programmierende Effekte auf die Hirnfunktion ohne strukturelle Abnormitäten (van der Bergh et al. 2020).

Kognitive Leistung

Eine Vielzahl epidemiologischer Studien hat gezeigt, dass sowohl eine intrauterine Wachstumsrestriktion als auch ein geringer Kopfumfang bei der Geburt oder ein langsameres Wachstum im 1. Lebensjahr mit kognitiven Defiziten, psychischen Auffälligkeiten und einer höheren Stressempfindlichkeit im Schul- und Erwachsenenalter assoziiert ist (Übersicht bei O‘Donnell und Meaney 2017). Intellektuelle Einschränkungen zeigen eine u-förmige Abhängigkeit vom fetalen Wachstum (Leonard et al. 2008), wobei der Zusammenhang zwischen maternaler Hyperglykämie bei Gestationsdiabetes und verminderter kognitiver Leistungsfähigkeit in der Adoleszenz schon länger bekannt ist (Silverman et al. 1998).

Verhaltensauffälligkeiten und ADHS

Belegte pränatale Risikofaktoren für vermehrte emotionale Probleme, Verhaltensauffälligkeiten sowie Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsdefizite sind intrauterine Wachstumsrestriktion, niedriges Geburtsgewicht, Nikotin- und Alkoholabusus, maternaler Stress und Ängstlichkeit sowie Virusinfektionen während der Schwangerschaft (Schmitz et al. 2017). Stärker als die Assoziation zum Geburtsgewicht ist jedoch diejenige zum Kopfumfang, einem Indikator für das Hirnvolumen, was auf die Ursachen in der gestörten fetalen und neonatalen Entwicklung hinweist (Soldateli et al. 2023).

Schizophrenie

Die Pathogenese der Schizophrenie, deren Prävalenz in der westlichen Bevölkerung ca. 1 % beträgt, ist noch weitgehend unklar. Auch geburtshilfliche Komplikationen wie Präeklampsie, Frühgeburt, vaginaloperative Entbindung und niedriges Geburtsgewicht wurden als Risikofaktoren für die spätere Entwicklung einer Schizophrenie identifiziert (Garcia-Rizo und Bitanihirwe 2020)

Studienbox

Im Follow-up nach 35 Jahren einer finnischen Geburtskohorte von 10.934 Kindern findet sich eine inverse u-förmige Assoziation zum Geburtsgewicht (< 2500 g OR 2,5; 95 % CI 1,2–5,1; > 4000 g OR 2,4; 955 CI 1,1–5,9) (Moilanen et al. 2010).

Populationsbasierte Untersuchungen des dänischen Geburtsregisters identifizierten als stärksten Risikofaktor eine maternale Influenzainfektion während der Schwangerschaft mit einem RR von 8,2 (95 % CI 1,4–48,8), während bei einer Infektion nur im 1. Trimester keine Risikoerhöhung zu beobachten war (Fung et al. 2022).

Depression

Für Depression und bipolare Störungen ist die Studienlage uneinheitlich. Sie lässt insgesamt nur eine schwache Assoziation zu pränatalen Ereignissen und Geburtsmaßen vermuten (Schlotz und Phillips 2009). Eine Metaanalyse von 65 prospektiven Kohortenstudien fand insgesamt 12 prä-, peri- und postnatale Faktoren, die mit einem erhöhten Depressionsrisiko für die Nachkommen assoziiert waren: niedriges Geburtsgewicht, Frühgeburt, SGA, maternaler Stress oder Angststörungen, Rauchen, maternale Depressionen antenatal u. a. (Su et al. 2021)

Für Kinder mit einem Geburtsgewicht < 2500 g depressiv erkrankter Eltern fand sich allerdings ein Lebenszeitrisiko von 81 %, ebenfalls an einer Depression zu erkranken (Nomura et al. 2007).

Stressverarbeitung nach pränatalem Stress

Tierexperimentelle Studien in verschiedensten Spezies wiesen nach, dass die Stressverarbeitung durch Aktivierung sowohl des autonomen Nervensystems als auch der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bereits am Lebensbeginn maßgeblich beeinflusst wird (Phillips und Jones 2006). Einflussfaktoren für eine frühe (Fehl-) Programmierung sind neben intrauteriner Mangelversorgung mit fetalem Stress, maternale Stressbelastung und Infektionen, auch Exposition mit synthetischen Glukokortikoiden und neonataler Stress durch Therapien oder auch Deprivation (Abb. 8). 20 prospektive klinische Studien, von denen die längste Jugendliche bis zum Alter von 15 Jahren untersucht hat, zeigen negative Effekte von Stress während der Schwangerschaft auf die motorische und kognitive Entwicklung und eine Assoziation zu Verhaltensauffälligkeiten und zu ADHS (van den Bergh et al. 2020). Selbst einmalige Ereignisse wie Naturkatastrophen, aber auch die Ereignisse am 9. September 2001 führten bei Kindern von Frauen, die zu diesem Zeitpunkt schwanger waren, zu postnatalen Verhaltensstörungen (Poore et al. 2023).

Langzeiteffekte pränataler Glukokortikoidexposition

Die Effekte von pränatalem Stress und einer pränatalen Glukokortikoidbehandlung während vulnerabler Phasen auf die Entwicklung der Hirnfunktion sind sehr ähnlich (Schwab und Rakers 2023). Synthetische Glukokortikoide führen nicht nur zur Lungenreifung, sondern beschleunigen auch die Reifung des zentralnervösen Systems, was durch eine Wachstumshemmung (Differenzierung statt Proliferation) erkauft wird. Nach mehrfacher Glukokortikoidapplikation sind sowohl das Geburtsgewicht und der Kopfumfang als Maß des Hirnvolumens verringert (Braun et al. 2015). Eine prospektive Kohortenstudie wies nach Lungenreifeinduktion mit Betamethason verminderte kognitive und feinmotorische Fähigkeiten, eine veränderte Stressreaktivität des autonomenen Nervensystems wie auch Verhaltensauffälligkeiten im Alter von 6–8 Jahren nach (Rakers et al. 2022).

Nach einmaliger Gabe zeigen jedoch die wenigen bisher durchgeführten Follow-up-Studien von Kindern bis zum Alter von 32 Jahren keine Wachstums-, Verhaltens-, kognitive oder psychische Auffälligkeiten (Dalziel et al. 2005).

Bedeutung für die klinische Praxis

Dem Konzept der perinatalen Programmierung wird zukünftig wesentliche Bedeutung bei der Entwicklung präventionsorientierter Konzepte zukommen. Die Kenntnis der Mechanismen perinataler Programmierungsprozesse dürfte künftig dem Geburtsmediziner und Perinatologen ein Instrumentarium an die Hand geben, das die primäre, nachhaltige Prävention von Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas, Schlaganfall und Herzinfarkt im späteren Leben des Kindes ermöglichen könnte (Abb. 9; Poston et al. 2023)

An 1. Stelle steht eine optimierte Schwangeren- und Neugeborenenbetreuung durch Frauen- und Kinderärzte, um eine intrauterine Minderversorgung, mütterlichen oder fetalen Stress und eine perinatale Überversorgung bei nicht optimal eingestelltem Gestationsdiabetes oder neonatalem Catch-up-Wachstum frühzeitig zu erkennen und zu verhindern.

Bei bislang fehlender erfolgreicher intrauteriner Therapie einer Plazentainsuffizienz stehen die präkonzeptionelle Beratung zu einer gesunden Ernährung und Lebensführung, Vermeidung von Alkohol-, Nikotin- und Drogenabusus und die Erkennung von eventuellen Risiken für eine ungestörte Plazentation (z. B. Autoimmunerkrankungen) im Vordergrund. Leider haben die bisherigen Bemühungen zu Präventionsprogrammen die Grenzen eines populationsbezogenen Public-Health-Ansatzes aufgezeigt und nur teilweise Erfolge zeigen können (Poston 2023)

Bei der diskutierten Rolle von endogenen und exogenen Glukokortikoideffekten sollte die Indikation für eine Glukokortikoidtherapie während der Schwangerschaft nur streng gestellt und auf wiederholte Lungenreifeinduktion verzichtet werden (Daskalakis et al. 2023)

Im Gegensatz dazu besteht bei der Verhinderung von fetaler Makrosomie und Hyperinsulinämie als Folge eines Diabetes mellitus in der Schwangerschaft mit Einführung des verbindlichen Screenings eine echte Chance der Primärprävention (Groten 2021).

Durch eine frühzeitige Optimierung der Stoffwechseleinstellung unter Berücksichtigung der fetalen Wachstumsdynamik kann sowohl eine fetale Makrosomie (Weschenfelder et al. 2021) als auch eine gestörte Glukosetoleranz im 6. Lebensjahr verhindert werden (Hunger-Dathe et al. 2005).

Das spätere Adipositasrisiko kann durch Stillen bzw. die Muttermilchernährung um 25 % gesenkt werden (Pico et al. 2021). Ein sehr hohes Aufholwachstum wachstumsrestringierter Neugeborener sollte vermieden werden.

Die dargestellten lebenslangen Folgen eines gestörten intrauterinen und postpartalen Milieus führen zu einer immensen Ausweitung der Verantwortung und Bedeutung unseres Fachgebietes; dies macht Geburtsmediziner, Neonatologen und die Perinatologie als Fachgebiet insgesamt zu Weichenstellern für Gesundheit und Krankheit im gesamten späteren Leben.

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Die Highlights vom Kongress des American College of Cardiology 2024

Springer Medizin

Fetale Programmierung

Einleitung

Mechanismen der fetalen Programmierung

Fetale Wachstumsrestriktion und Glukosemetabolismus

Perinatale Überernährung, Makrosomie und Gestationsdiabetes

Fetale Programmierung kardiovaskulärer Erkrankungen

Perinatale Effekte auf reproduktive Funktionen

In-vitro-Fertilisation und fetale Programmierung

Perinatale Effekte auf das Karzinomrisiko

Fetale Hirnentwicklung und Programmierung von zerebralen Funktionsstörungen

Bedeutung für die klinische Praxis